该片改编自短篇小说集《聊斋志异》，讲述了都尉王生在与沙匪激战中救回一位绝色女子，为九霄美狐小唯披人皮所变，她与王生、佩蓉之间错综复杂的爱情故事。秦汉年间，都尉王生率王家*在西域与沙匪激战中救回一绝色女子，并带回江都王府。对方为九霄美狐小唯披人皮所变。其皮必须用人心养护，所以小唯的隐形助手小易，一只沙漠蜥蜴修成的妖，每隔几天便杀人取心供奉小唯，以表达对小唯的爱意，江都城因此陷入一片恐怖中。小唯因王家*首领王生勇猛英俊对其萌生爱意，并不停用妖术诱惑王生，想取代王生妻子佩蓉的地位。王家*前统领庞勇武功高强，与王生、佩蓉情同手足，并暗恋佩蓉，后佩蓉嫁给王生，庞勇辞官出走成为流浪侠士。佩蓉发现小唯爱恋自己的丈夫，并觉察到她不是常人，暗中求助庞勇求他救助王生。
以前小时候一直以为画皮是恐怖片，现在看看，倒是个纯粹的爱情片。画皮中主要刻画了五种爱，分别是庞勇对佩蓉的爱、佩蓉对王生的爱、王生对佩蓉的爱、蜥蜴精小易对小唯的爱、小唯对王生的爱。全剧里，最突出的也就是小唯对王生的爱。
小唯的爱像是孩子一样的霸道。她不喜欢的，视若无物，她喜欢的，就要夺走、独占，蛮横却又无比纯粹。曾经她以为只要一副好皮囊就能把人类玩弄于股掌，可她偏偏遇到了王生，一个不向她索取，只是一味对她好的人，这样片刻的人间温暖让她着了迷。她以为王生喜欢人，就不惜在他面前藏起自己的本性，维持这幅皮囊；她越来越不满足，想做王生心中的第一位，可是王生却顶着媚术对她说，他有佩蓉了；她以为赶走了佩蓉就能独占这份爱，可是到头来，王生竟然不在乎佩蓉是“妖”，甘愿和对方一起赴死。所以别人挥刀向她的时候，小唯没有躲，她在试探王生是否可以接受她。可王生只是一刀刺向小唯，心心念念的都是佩蓉。她咆哮，她困惑，为什么小唯是人还是妖都不行，而佩蓉是人还是妖，都在王生心理？
在故事的最后，王生对小唯说：“还给我，如果你爱我，把佩蓉还给我。”王生虽曾为小唯沉迷过，但在他心里，最重要的还是佩蓉。这句话是一种无计可施之后的抗议和请求，你说你爱我，那就请你为了我，把佩蓉复活，放弃做王夫人，成全我们。
“如果你那么爱她，为什么不跟她一起死。”成全你们？那我做这一切又得到了什么呢？可小唯最后还是心软了，当王生倒在她面前，她第一次体会到了想为谁付出的心情。那一刻，小唯才真正明白，真正的爱不是霸占，不是索取，而是心甘情愿的为对方付出。她之前还笑话佩蓉的傻，现在才明白，傻得是自己。千年修为，比不上所爱之人几十载的平淡生活。画皮画骨，难画心。
故事的结局是残忍的，生活秩序仿佛恢复到了从前。这个故事好，好在除了王生与小唯的相遇是偶然，接下来的一切都是必然。每个人的选择都是别无选择，性格如此，环境如此，重来一遍也只能如此。佩蓉爱公子，无论如何都会选择王生。王生虽为小唯着迷，但心中最后挂念着的还是佩蓉。至于庞勇，重情重义如他，收到佩蓉的信当然不可能袖手旁观。蜥蜴精小易为了小唯，一朝退回原形，大漠深处他还是选择陪在小狐狸身边。小唯渴望心灵之爱，不是王生便是陈生，终归要散尽修为一次才能顿悟凡情。人并不总能够从别人的错误中汲取教训，甚至有时从自己的错误中也不能。